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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

持续推进“地趴粮”整治******

　　农户科学储粮关系农民增收和国家粮食安全。今年东北三省一区粮食产量占全国粮食产量的比重超过26%，保障国家粮食安全“压舱石”作用凸显。然而，东北“地趴粮”现象仍然存在，农户储粮损失仍然较为严重。

　　“地趴粮”是存在于我国东北和西北地区的一种传统储粮方式，以玉米储存为主。新收获的玉米水分大，每年秋收之后脱粒之前，农民习惯将新收获的玉米堆放在院子里或者地里晾晒。中国农业大学经济管理学院教授武拉平认为，北方“地趴粮”形成的主要原因，是农户储藏设施缺乏。“地趴粮”容易被鼠咬虫蛀鸟食，遇到雨雪天气，极易发生霉变坏粮。应引导农户科学储粮安全储粮，确保农民增产增收，增加粮食有效供给。

　　建设完善立体储粮设施

　　吉林四平市双辽市卧虎镇前六家子村党支部书记、种粮大户王艳秋今年种了4500亩玉米，由于储粮设施投入不足，只储存了十分之一左右的玉米穗，其余全部卖掉了。王艳秋说，明年要整村推进“地趴粮”整治，争取把新收获的玉米尽可能储存起来，择机售粮，实现种粮收益最大化。

　　让“地趴粮”站起来，折射出农户储粮方式的变化。吉林省粮食和物资储备局仓储管理处处长冯锡仲介绍，吉林省加大财政资金支持力度，根据农户庭院储粮条件和经济状况，支持引导农户通过搭栈子、上楼子、码趟子以及搭建风道、建设简洁安全的钢结构立体储粮装具等方式，实现简易立体储粮；对劳动力不足的农户，鼓励利用村集体建设用地、闲置区域等，集中搭建立体储粮设施；对种粮大户、农业合作社等新型农业经营主体，利用现有仓储设施资源开展粮食产后服务，为他们提供“即时结算、延期服务、代烘干代储存”等服务，推动农户储粮方式向“存粮在库”精细化管理转变。

　　为减少农户储粮损失，2017年国家启动实施优质粮食工程，在全国建设粮食产后服务中心，为农户提供代清理、代烘干、代储存、代销售、代加工等“五代”服务。

　　乘着国家政策的东风，东北主产区持续推进农户安全储粮及推进“地趴粮”整治。黑龙江高度重视农户储粮减损，2018年至2020年期间，推广搭建了农户科学储粮装具11.41万套，全部投入使用每年可实现科学棒储玉米226.26万吨、减损6.16万吨。吉林省持续推进农户安全储粮工作，截止到2022年11月底，吉林全省农户立体储粮率达到90.5%，计划到2024年底全省消除“地趴粮”。

　　科学储粮实现减损增收

　　近年来，东北“地趴粮”逐渐减少，农户储粮损失大幅下降。据中国农业大学粮食经济研究团队2022年10月对全国27个省（区市）4548个农户的问卷调查结果显示，东北三省37.11%的玉米种植户收获后没有销售，以玉米楼子、栈子、吊子等储藏方式储存的玉米占25%；金属仓储存占19.44%，袋装占15.28%，“趴地”玉米所占比重不是很大，农户玉米储藏环节平均损失率为4.01%。

　　储粮环节是影响农民种粮收益的最后环节。现在东北农户摒弃“地趴粮”落后的储粮方式，实现立体储粮，可择机择价售粮，增强农户市场议价能力，实现好粮卖好价。黑龙江海林市长汀镇平安村村民卞树军告诉记者，他今年种了180亩玉米，把玉米穗储存到“玉米楼子”里，计划明年夏天再卖，期待卖个好价。

　　今年我国粮食再次实现高位增产，但粮食紧平衡的格局未变。冯锡仲说，改善储粮条件，消灭“地趴粮”，增强农户抵御风险的能力，减少粮食损失，再造“无形良田”，相当于增加了粮食有效供给；降低粮食生霉和坏粮风险，提高粮食品质，相当于提供优质粮源；粮食经过自然通风降水，达到安全水分，不需要烘干降水，实现了绿色可持续发展。

　　形成“地趴粮”整治合力

　　多年来有关部门一直倡议消灭“地趴粮”，但是东北地区“地趴粮”仍然存在，改善农户储粮条件，降低农户储粮损失还有较长的路要走。《粮食节约行动方案》明确指出，要支持引导农户科学储粮，在东北地区推广农户节约简捷高效储粮装具，逐步解决“地趴粮”问题。

　　“地趴粮”问题的形成既有地理环境、自然条件、风俗习惯等客观因素，也有思想行动等主观因素。冯锡仲告诉记者，吉林省粮食和物资储备局成立了工作专班，全力推进“地趴粮”整治工作。采取县市自查自评、省级部门核查和省级现场抽查相结合的方式，对县市“地趴粮”整治情况进行年度考核。

　　“地趴粮”形成的根子在思想，症结在储粮设施缺乏。武拉平认为，从中央到地方，都应积极采取措施消除“地趴粮”现象。应继续推广玉米籽粒收割，对玉米籽粒适当晾晒或烘干后进行销售或储藏。对于不宜或没有进行籽粒收割的农户，地方政府应适当支持农户建设玉米栈子或者玉米楼子等简易储粮设施进行离地立体储粮。对于没有较好储藏条件的农户，村集体应充分利用集体建设用地建设乡村集中储粮点，避免储粮不当带来损失。

　　粮食产后服务体系建设是优质粮食工程的重要内容，为农户储粮提供专业化社会化服务，能够有效解决农户储粮难的问题。武拉平认为，国家应继续实施优质粮食工程，建设更多粮食产后服务中心，并积极鼓励粮食产后服务中心与农民合作社、家庭农场、种粮大户合作，不断提升农户科学储粮减损能力。（记者刘 慧）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）